Пациенты — бывшие видоизмененные пациенты психиатрической больницы Маунт Мэссив. Довольно опасны. Гоняются за игроком, пока не потеряют из виду. После этого проверяют возможные укрытия в месте, где видели игрока последний раз. Могут убить с 3 ударов. Встречаются регулярно. Судя по их фразам, атакуют игрока, принимая его за одного из докторов, которые ставили над ними эксперименты.
Громила (Крис Уокер) — специалист безопасности компании Меркоф, подверженный экспериментам, за попытку разглашения конфиденциальной информации) — первый встречающийся враг в игре. Во время первой встречи не опасен, в остальные же моменты убивает с двух ударов. Отличается от простых пациентов большим размером; называет Майлза поросёнком. Очень жесток: отрывает головы пациентам, подвернувшимся под руку. Из найденного досье игрок может узнать о нем побольше, в частности о том, что Крис сам изуродовал себе лицо, так как считал, что это способствует особому зрению (чтобы это ни значило). В конце игры был убит Волрайдером.
Братья — двое голых громил с тесаками, которые стараются убить игрока. Несмотря на то, что они никогда не переходят на бег, крайне опасны, так как они ходят бесшумно, умеют открывать двери, убивают с одного удара и обычно разделяются, просматривая все возможные пути, по которым мог отступить игрок. При первой встрече, несмотря на запрет отца Мартина трогать Майлза, обсуждают, как убьют его (также они договариваются, кому достанется печень и язык). Но потом решают дать игроку фору, считая, что так будет справедливо. В конце оказывается, что они проверяли игрока, достоин ли он донести до людей паству отца Мартина. После этого перестают быть агрессивными. Также возможно они являются сиамскими близнецами-парапагами (можно заметить один большой шрам на животе у каждого из них).
Доктор Ричард Трагер — безумный доктор, проводящий над людьми хирургические эксперименты. Сперва представляется игроку как союзник, однако вскоре связывает Майлза и отрезает ему два пальца. Причем сопровождает пытки безумными размышлениями и смеется над дружбой Майлза и отца Мартина. Не менее опасен, чем Крис Уокер, так как способен своими громадными ножницами убить с двух ударов. Также намного умнее остальных врагов, так как может открывать двери, а не вышибать их, находить обходные пути (гоняясь за Майлзом) и проверять места, куда мог спрятаться игрок. Позже был сжат дверями лифта, во время погони и погиб.
Волрайдер (англ. Walrider) или «Билли» — чёрный туман из наночастиц, который встречается только в конце игры под психиатрической больницей Маунт Мэссив. До этого можно увидеть на мониторе в диспетчерской, в канализации, в парке при лечебнице. По звукам не распознается, так как он не умеет разговаривать и не ломает двери (просачивается под ними). Очень опасен, убивает с одного удара. Однако, протагонист может заметить его издалека, смотря через ночное видение. Как отмечает сам Майлз в своем блокноте: «По документам ему сейчас 20. Внешне он выглядит на все 50». В документах говорится, что согласился на эксперимент, чтобы материально помочь больной матери (в итоге так и не узнал, что она скончалась еще до окончания эксперимента).
Отец Мартин — один из пациентов, поклоняющийся Волрайдеру, который не представляет опасности для игрока. В начале игры усыпляет Майлза уколом в шею, не дав ему тем самым сбежать из Маунт Мэссив. Он видит в Майлзе своего апостола, который может рассказать обществу об ужасах, происходящих в больнице. Большую часть игрового времени игроку предстоит идти по его следам. Почти в самом конце истории погибает, приказав боготворящим его пациентам сжечь себя, распятого на кресте, заживо. Мартин думал, что этим поступком вызовет Волрайдера, и Майлз сможет заснять его на камеру. Перед гибелью отдает игроку ключи от лифта, чтобы помочь Майлзу выбраться из лечебницы.
Каннибал (Фрэнк Манера) — пациент, разделывающий и поедающий своих жертв. В качестве оружия использует небольшую дисковую пилу, которую периодически включает для устрашения.
Эдди Глускин — психопат, убивающий пациентов в попытках сотворить себе идеальную жену. Погибает после столкновения с главным героем. Убивает с 1-2 ударов.
Джереми Блер — главный антагонист DLC. Человек в строгом костюме. Один из руководителей корпорации Меркоф. На протяжении игры несколько раз пытается убить Вейлона. Убит Вальридером в конце игры.
Деннис — один из пациентов, страдающий раздвоением личности. Некоторые доктора считают, что Деннис вовсе не болен, а просто симулирует болезнь, дабы привлечь внимание. Хочет отдать Вейлона Эдди Глускину. Убивает с 2-3 ударов. Встречается только в Профессиональном блоке.